如果说小分子药物和蛋白药物是传统医学的“常规武器”，那么寡核苷酸药物无疑是精准医疗时代的“基因导弹”。这类由15-50个核苷酸组成的短链核酸，能够从根源上干预疾病——无论是沉默致病基因、调控异常表达，还是直接阻断致病蛋白。截至2025年底，美国FDA已批准14款反义寡核苷酸（ASO）、8款小干扰RNA（siRNA）和2款适配体药物，标志着这一领域正从实验室走向临床主战场。
然而，寡核苷酸药物要想真正成为临床普惠工具，仍需跨越三大“关卡”：稳定性差、递送效率低、潜在脱靶毒性。近期发表于《Materials Today》的综述文章《Advances in oligonucleotide therapeutics: recent bench-side progress in ASO, siRNA, and aptamer》，系统梳理了这三类药物在分子内优化与分子外递送方面的最新突破，为下一代寡核苷酸药物的研发绘制了一幅清晰的“升级路线图”。
化学修饰：从“裸奔”到“全副武装”
天然寡核苷酸在体内极易被核酸酶降解，半衰期往往以分钟计。为此，科学家们开发了多代化学修饰技术。
第一代修饰聚焦于磷酸骨架：将磷酸二酯键（PO）中的非桥接氧替换为硫，即获得硫代磷酸酯（PS）修饰。这一改变不仅增强了核酸酶抗性，还提高了与血浆蛋白（如白蛋白）的结合能力，从而改善药代动力学。目前，几乎所有临床ASO和siRNA均包含PS修饰。
第二代修饰则瞄准糖环的2’位。2′-O-甲基（2′-OMe）、2′-O-甲氧基乙基（2′-MOE）和2′-氟（2′-F）等修饰，通过稳定糖环构象，显著增强与靶标RNA的结合亲和力，同时降低免疫原性。Alnylam公司的GalNAc-siRNA平台正是采用了交替的2′-F/2′-OMe修饰模式，使药效提升超过500倍。
第三代修饰如锁核酸（LNA）、约束乙基（cEt）和三环DNA（tcDNA），进一步“锁定”糖环构象，亲和力更高，但需警惕部分LNA修饰可能带来的肝毒性。值得关注的是，兼具稳定性和自递送能力的FANA修饰近年来异军突起，其设计的ASO在无需转染试剂的条件下即可实现高效基因沉默，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新可能。
分子优化：精准调控的“微操艺术”
除了化学修饰，研究人员还在结构层面进行了诸多创新。
针对ASO，配体-杂合双链寡核苷酸（HDO） 平台是一大亮点。将ASO与一条携带α-生育酚的互补RNA链配对，形成HDO后，细胞摄取效率可提升20倍，且能穿越血脑屏障，为中枢神经系统疾病治疗开辟了新路径。
siRNA领域则涌现出多种结构变体：非对称siRNA（asiRNA） 通过缩短过客链，显著降低了脱靶效应，Olix制药的OLX10010等候选药物已进入临床试验；环状siRNA（csiRNA） 通过成环化改造，将核酸酶抗性提升至新高度，并在光或谷胱甘肽等刺激下实现可控释放；二价siRNA（di-siRNA） 则通过分子量倍增，在脑内实现长达6个月的持续基因沉默，为难治性神经系统疾病带来希望。
适配体方面，Mod-SELEX技术允许在筛选过程中直接引入非天然核苷酸，如5-吲哚修饰的尿苷、疏水侧链修饰等，极大丰富了适配体的化学多样性与靶向能力。更有研究者尝试将硫(VI)氟交换反应引入适配体，开发出共价适配体，其与靶蛋白的结合近乎不可逆，效价比传统适配体提升数十倍。
递送系统：让“导弹”精准命中目标
即便经过充分优化，寡核苷酸仍面临细胞膜屏障和脱靶分布的双重挑战。近年来，递送技术取得了长足进步。
脂质偶联物方面，长链脂肪酸（如棕榈酸、二十二碳六烯酸）与寡核苷酸偶联后，可通过与血清白蛋白或脂蛋白的相互作用，实现向肌肉、心脏、肺等肝外组织的主动递送。研究发现，磷酰胆碱（PC） 头部基团的引入能进一步改变组织分布谱，使siRNA在胎盘、胰腺等器官中富集。
抗体-寡核苷酸偶联物（AOC） 是另一大热点。Avidity Biosciences的AOC1001通过将靶向DMPK的siRNA偶联至转铁蛋白受体1抗体，成功实现了siRNA在骨骼肌、心肌中的高效递送，目前已在强直性肌营养不良1型患者中取得积极临床数据。Denali Therapeutics的“运输载体”平台则利用抗体-转铁蛋白受体结合，使ASO跨越血脑屏障，在中枢神经系统实现广泛分布。
外泌体作为天然纳米载体，因其低免疫原性和优异组织穿透性而备受瞩目。2025年公布的首个外泌体-siRNA临床试验（iExoKrasG12D）显示，该疗法在胰腺癌患者中耐受良好，部分患者疾病得到控制，为外泌体递送技术的临床转化提供了重要证据。
未来展望：AI赋能与协同创新
尽管寡核苷酸药物已取得长足进步，但挑战依然存在。ASO的脱靶杂交、siRNA的内涵体逃逸、适配体的构象稳定性等问题，仍是制约其临床转化的关键瓶颈。
令人期待的是，人工智能（AI）正成为寡核苷酸药物研发的“加速器”。从结构预测、脱靶分析到脂质设计，AI工具正在改变传统“试错式”研发模式。与此同时，多种治疗模式的协同——如适配体-药物偶联物（ApDC）、化学基因（chemogene） 等——正在打破单一疗法的局限，实现“1+1>2”的协同效应。
可以预见，随着化学修饰的日益精进、递送系统的持续突破，以及AI辅助设计的深度融入，寡核苷酸药物将不再局限于肝脏或罕见病，而是以更安全、更高效、更可及的方式，造福更广泛的患者群体。
本文由浙江恒康药业股份有限公司负责信息整理。浙江恒康药业股份有限公司提供亚磷酰胺单体、GalNAc等关键原料及技术支持，致力于推动寡核苷酸药物的产业化进程。